Il tempo ci cambia, anche nel Dna. Ecco come

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Nel tempo il nostro DNA cambia: accumula progressivamente dei piccoli danni, cioè mutazioni, che sono parte del processo di invecchiamento.

Quando l’instabilità del genoma (ovvero la frequenza di questi danni al materiale genetico) aumenta, il fenomeno può sottendere allo sviluppo dei tumori e di alcune patologie degenerative.

Tanti fattori contribuiscono all’accumulo di danni al DNA e sono sia esogeni, come le sostanze chimiche o le radiazioni ionizzanti, sia endogeni, per esempio i radicali liberi dell’ossigeno (ROS) o gli errori random nel processo di replicazione del DNA.

Fortunatamente, la maggior parte degli organismi viventi, noi compresi, è dotato di meccanismi di riparazione del DNA, che tuttavia invecchiando diventano inefficienti.

Come è fatto il DNA?

Il DNA, o acido desossiribonucleico, è il materiale che raccoglie tutte le informazioni, “impacchettate” in geni, relative a un essere vivente. È come un libro di ricette, ciascuna delle quali serve per creare le proteine che compongono l’organismo e gli consentono di funzionare.

Dal punto di vista chimico il DNA è un polimero, ossia una macromolecola che si compone di quattro differenti monomeri. Ogni monomero, che prende il nome di nucleotide, è costituito da un gruppo fosfato, una molecola di zucchero (desossiribosio) e una base azotata (adenina, timina, citosina o guanina). I monomeri si uniscono tra loro a formare una catena (o filamento) di DNA.

Il DNA è una macromolecola composta da due filamenti complementari di nucleotidi che si avvolgono a formare una doppia elica

In realtà la maggior parte del DNA presente nelle nostre cellule è a doppio filamento: due catene polinucleotidiche si uniscono tra loro per affinità di basi azotate che formano coppie adenina-timina e guanina-citosina.

Possiamo immaginare la molecola di DNA a doppio filamento come una scala a pioli, in cui l’impalcatura è costituita dalle molecole di zucchero e dai gruppi fosfato, mentre i pioli sono le basi azotate. Tale molecola, poi, si avvolge su sé stessa a formare la famosa doppia elica del DNA.

[Nel nucleo delle cellule umane, il DNA è ben organizzato e quando la cellula si divide si addensa per formare i cromosomi]

In una cellula umana il DNA è contenuto nel nucleo, un compartimento separato dal citoplasma dalla membrana nucleare. Qui il DNA assume un’organizzazione complessa: il doppio filamento si arrotola su complessi di proteine chiamate istoni (una struttura simile a una collana di perle), per poi avvolgersi ulteriormente nella cromatina.

Nel nucleo la cromatina non è ammassata a caso ma è organizzata da una precisa architettura di proteine fibrose (lamìne) che vanno a costituire la lamina nucleare, associata alla membrana nucleare interna. Quando la cellula si divide (mitosi) la cromatina si addensa ancora di più a costituire i cromosomi.

Il DNA interagisce con numerosi complessi proteici a formare la cromatina, che durante la mitosi si compatta ulteriormente a costituire i cromosomi.

L’instabilità del genoma: le cause

Quando il DNA si replica può succedere che ci siano degli errori. Questa piccola quota di inefficienza (una base errata ogni 109 basi duplicate) non è da leggere per forza in chiave negativa: è infatti anche una delle forze che guidano l’evoluzione di ogni specie vivente.

L’instabilità genomica è il fenomeno che provoca alterazioni nel corredo genetico di una cellula

Come anticipato, ad apportare danni al DNA, però, ci sono anche molti altri fattori sia interni sia esterni. Uno dei fattori interni (endogeni) è l’azione dei radicali liberi, o specie reattive dell’ossigeno (ROS), ossia molecole prodotte come scarti del metabolismo dell’ossigeno (quindi della respirazione cellulare) che sono instabili e tendono a reagire con altre molecole rompendo i legami chimici. Tra gli agenti esterni (esogeni), invece, si annoverano sostanze chimiche nocive, inquinantiradiazioni ionizzantifumo, etc. Insomma, quali che siano le cause, il DNA è soggetto a un certo grado di instabilità.

Così il DNA si ripara

I danni al DNA non sono tutti uguali. Si possono verificare, per esempio, degli accoppiamenti errati tra basi (guanina-adenina o citosina-timina), la formazione di addotti (un appaiamento T-T nello stesso filamento), danni alle basi azotate, inserzioniduplicazioni e delezioni di basi, la rottura della doppia elica, e altro ancora.

I meccanismi di riparazione del DNA si avvalgono di enzimi che riconoscono i danni, li correggono e ricuciono insieme il doppio filamento.

Fortunatamente gli organismi viventi hanno sviluppato sofisticati meccanismi di riparazione del danno al DNA, che si avvalgono della funzione di svariati enzimi, ossia proteine che mediano attività biologiche specifiche.

Ad esempio, nel caso di un addotto o di una base danneggiata quel pezzo di DNA alterato viene prima riconosciuto, quindi tagliato ed infine riparato. Nel processo di riparazione del DNA giocano un ruolo importante le sirtuine, preziose molecole sono coinvolte nel mantenimento del benessere dell’organismo su diversi fronti

‍Nel processo di riparazione del DNA giocano un ruolo importante le sirtuine, cioè enzimi NAD-dipendenti noti anche come proteine anti-invecchiamento. Queste preziose molecole sono coinvolte nel mantenimento del benessere dell’organismo su diversi fronti. Gli esemplari animali che ne sono privi, per esempio, hanno maggiore rischio di sviluppare diabete di tipo 2 o sindrome metabolica, ma anche alterazioni delle funzioni cardiache e del ritmo-sonno veglia.

Nei topi privi della sirtuina 6, in particolare, si sviluppano precocemente processi degenerativi associati all’invecchiamento (sintomi progeroidi).

Le ricerche hanno scoperto che la sirtuina 6, infatti, è una proteina che si associa alla cromatina e promuove la resistenza del DNA ai danni, sopprimendo l’instabilità genomica; inoltre sembra influenzare l’attività di alcuni fattori di trascrizione (proteine che leggono il codice di basi azotate del DNA convertendolo in RNA, da cui verranno sintetizzate le proteine) e dunque l’espressione di geni connessi all’invecchiamento cellulare (come quelli per la sopravvivenza, la senescenza, l’infiammazione e l’immunità).

Col passare del tempo le cellule perdono la capacità di riparare il DNA: l’aumento dell’instabilità genomica può provocare danni funzionali e oncogenesi

‍Con il tempo, però, le cellule perdono la capacità di riparare il DNA e l’aumento fisiologico delle mutazioni può causare danni funzionali importanti alla cellule fino alla degenerazione tumorale.

Invecchiamento e accorciamento dei telomeri

Il danno al DNA avviene in modo pressoché casuale, ma vi sono alcune parti del genoma che risultano essere più suscettibili. Ne sono esempio i telomeri (dal greco telos, cioè fine, e meros, ossia parte), che sono strutture di DNA a singola elica che incappucciano la parte finale dei cromosomi, rendendoli distinti ed integri.

I telomeri sono replicati da un enzima particolare chiamato telomerasi che però scompare con il tempo nelle cellule somatiche. Per questo motivo con l’avanzare dell’età ogni volta che le cellule si dividono i telomeri si accorciano.

Finché a un certo punto le cellule entrano in senescenza e smettono di replicarsi.Studiando questo fenomeno si è notata una forte correlazione tra la lunghezza dei telomeri e la durata della vita: più corti sono i telomeri, maggiore è la mortalità. La scoperta dell’associazione tra l’accorciamento dei telomeri e l’invecchiamento è valsa il Premio Nobel per la Medicina e la Fisiologia alla biochimica australiana Elizabeth Blackburn nel 2009.

La cellula non possiede meccanismi di riparazione dei telomeri, anzi questi sono legati ad un complesso multiproteico, chiamato “shelterin”, che li protegge proprio dai sistemi di riparazione del DNA. Infatti i telomeri, essendo a singola elica, verrebbero riconosciuti come rottura del DNA e se fossero riparati si avrebbe una fusione dei vari cromosomi, con gravissimi danni per l’organismo. Basti pensare che mutazioni nelle proteine dello shelterin si riscontrano in alcuni casi di anemia aplastica e discheratosi congenita.

Esiste una forte correlazione tra la lunghezza dei telomeri e la durata della vita, come dimostrato dagli studi del premio Nobel Elizabeth Blackburn

‍Un’altra parte del genoma più suscettibile ai danni è il DNA mitocondriale (mtDNA), cioè il materiale genetico contenuto nei mitocondri, le centrali energetiche delle cellule. Questo DNA, a singola elica e non associato agli istoni, è particolarmente esposto all’azione dei radicali liberi che vengono prodotti in quantità proprio nei mitocondri. Oltretutto, i sistemi di riparazione del mtDNA sono meno efficienti di quelli del DNA nucleare.

Le Sindromi progeroidi sono condizioni genetiche rare causate dall’alterazione di geni coinvolti nei meccanismi che regolano l’invecchiamento, che compare precocemente.

Sindromi progeroidi

Come spesso accade, molto di ciò che sappiamo sull’invecchiamento proviene dallo studio delle sindromi progeroidi, condizioni rare e molto rare causate dall’alterazione dei meccanismi molecolari che lo governano. Chi ne è affetto mostra sintomi di invecchiamento precoce rispetto alla norma che colpiscono molti (ma non tutti) organi e tessuti.

Le sindromi di Werner, di Bloom, di Cockayne, di Seckel, lo xeroderma pigmentoso e la tricotiodistrofia, per esempio, sono malattie genetiche causate da mutazioni che rendono i meccanismi di riparazione del DNA inefficienti.

Molto di ciò che sappiamo sui meccanismi molecolari che regolano l’invecchiamento dell’organismo deriva dallo studio di condizioni genetiche rare chiamate sindromi progeroidi

Le mutazioni genetiche a carico di proteine della lamina nucleare, invece, sono la causa dell’invecchiamento accelerato nelle sindromi progeroidi di Hutchinson-Gilford e Néstor-Guillermo.La discheratosi congenita e la sindrome di Hoyeraal–Hreidarsson, poi, sono malattie monogeniche provocate da mutazioni nei geni che codificano per i componenti del complesso della telomerasi, l’enzima che consente di replicare i telomeri.

Per questo i pazienti hanno alterazioni nei meccanismi di regolazione e di mantenimento della lunghezza dei telomeri, che si manifestano con problemi della pelle, disfunzioni del midollo osseo, predisposizione ai tumori, incanutimento e osteoporosi precoci.

Bibliografia

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https://doi.org/10.1016/j.cell.2005.11.044

C. López-Otín, M.A. Blasco, et al. The Hallmarks of Aging; Cell. 2013 Jun 6; 153(6): 1194–1217; doi:10.1016/j.cell.2013.05.039


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