Il tempo ci cambia, anche nel Dna. Ecco come. (parte 2/3)
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Invecchiamento e accorciamento dei telomeri

Il danno al DNA avviene in modo pressoché casuale, ma vi sono alcune parti del genoma che risultano essere più suscettibili. Ne sono esempio i telomeri (dal greco telos, cioè fine, e meros, ossia parte), che sono strutture di DNA a singola elica che incappucciano la parte finale dei cromosomi, rendendoli distinti ed integri.

I telomeri sono replicati da un enzima particolare chiamato telomerasi che però scompare con il tempo nelle cellule somatiche. Per questo motivo con l’avanzare dell’età ogni volta che le cellule si dividono i telomeri si accorciano.

Finché a un certo punto le cellule entrano in senescenza e smettono di replicarsi.Studiando questo fenomeno si è notata una forte correlazione tra la lunghezza dei telomeri e la durata della vita: più corti sono i telomeri, maggiore è la mortalità. La scoperta dell’associazione tra l’accorciamento dei telomeri e l’invecchiamento è valsa il Premio Nobel per la Medicina e la Fisiologia alla biochimica australiana Elizabeth Blackburn nel 2009.

La cellula non possiede meccanismi di riparazione dei telomeri, anzi questi sono legati ad un complesso multiproteico, chiamato “shelterin”, che li protegge proprio dai sistemi di riparazione del DNA. Infatti i telomeri, essendo a singola elica, verrebbero riconosciuti come rottura del DNA e se fossero riparati si avrebbe una fusione dei vari cromosomi, con gravissimi danni per l’organismo. Basti pensare che mutazioni nelle proteine dello shelterin si riscontrano in alcuni casi di anemia aplastica e discheratosi congenita.

Esiste una forte correlazione tra la lunghezza dei telomeri e la durata della vita, come dimostrato dagli studi del premio Nobel Elizabeth Blackburn

‍Un’altra parte del genoma più suscettibile ai danni è il DNA mitocondriale (mtDNA), cioè il materiale genetico contenuto nei mitocondri, le centrali energetiche delle cellule. Questo DNA, a singola elica e non associato agli istoni, è particolarmente esposto all’azione dei radicali liberi che vengono prodotti in quantità proprio nei mitocondri. Oltretutto, i sistemi di riparazione del mtDNA sono meno efficienti di quelli del DNA nucleare.

Le Sindromi progeroidi sono condizioni genetiche rare causate dall’alterazione di geni coinvolti nei meccanismi che regolano l’invecchiamento, che compare precocemente.

Sindromi progeroidi

Come spesso accade, molto di ciò che sappiamo sull’invecchiamento proviene dallo studio delle sindromi progeroidi, condizioni rare e molto rare causate dall’alterazione dei meccanismi molecolari che lo governano. Chi ne è affetto mostra sintomi di invecchiamento precoce rispetto alla norma che colpiscono molti (ma non tutti) organi e tessuti.

Le sindromi di Werner, di Bloom, di Cockayne, di Seckel, lo xeroderma pigmentoso e la tricotiodistrofia, per esempio, sono malattie genetiche causate da mutazioni che rendono i meccanismi di riparazione del DNA inefficienti.

Molto di ciò che sappiamo sui meccanismi molecolari che regolano l’invecchiamento dell’organismo deriva dallo studio di condizioni genetiche rare chiamate sindromi progeroidi

Le mutazioni genetiche a carico di proteine della lamina nucleare, invece, sono la causa dell’invecchiamento accelerato nelle sindromi progeroidi di Hutchinson-Gilford e Néstor-Guillermo.La discheratosi congenita e la sindrome di Hoyeraal–Hreidarsson, poi, sono malattie monogeniche provocate da mutazioni nei geni che codificano per i componenti del complesso della telomerasi, l’enzima che consente di replicare i telomeri.

Per questo i pazienti hanno alterazioni nei meccanismi di regolazione e di mantenimento della lunghezza dei telomeri, che si manifestano con problemi della pelle, disfunzioni del midollo osseo, predisposizione ai tumori, incanutimento e osteoporosi precoci.

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